Cell Res ：复旦大学陈海泉/石乐明/金力通过多组学手段揭示肺腺癌逐步发展的基因组和转录组动力学
来源：生物岛 2025-12-07 16:38
该研究突出了LUAD逐步发展过程中的关键分子变化，为确定新的治疗靶点提供了见解，并有助于确定该疾病的治疗时间窗。
肺腺癌（LUAD）可以从侵袭前发展到侵袭期，也可以从磨玻璃样混浊（GGOs）发展到实性结节。然而，LUAD进展背后的动态基因组和转录组变化尚不完全清楚。
2025年12月4日，复旦大学陈海泉，石乐明及金力共同通讯在Cell Research 在线发表题为Genomic and transcriptomic dynamics in the stepwise progression of lung adenocarcinoma的研究论文，该研究对954名在复旦大学附属肿瘤医院接受手术的患者的1008个LUAD样本进行了全基因组和转录组测序，并进行了全面的随访数据。
非典型腺瘤性增生1例，原位腺癌42例，微创腺癌116例，侵袭性腺癌849例。EGFR是研究队列中最常见的突变基因，其次是TP53、RBM10、KRAS和KMT2D。肿瘤抑制基因如TP53、RB1、MGA、KEAP1和STK11的突变频率随着疾病进展到较高阶段而增加。 与AAH/AIS/MIA样本相比，LUAD的基因组不稳定性水平更高，其特征是更高的肿瘤突变负担、增加的体细胞拷贝数改变负担和增加的结构变异负担。
值得注意的是，在侵袭前样本中经常观察到MAP2K1 E102-I103缺失，这赋予肺泡II型细胞增加的生长潜力并启动肿瘤形成，这表明它是LUAD的潜在驱动突变。
总之，该研究突出了LUAD逐步发展过程中的关键分子变化，为确定新的治疗靶点提供了见解，并有助于确定该疾病的治疗时间窗。
肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，对癌症研究提出了多方面的挑战。在各种病理亚型中，肺腺癌（LUAD）最为常见，约占所有肺癌病例的45%，且发病率仍在上升。
从组织学角度来看，LUAD通常被认为从非典型腺瘤性增生（AAH）发展到原位腺癌（AIS）、微创腺癌（MIA），最终发展为浸润性腺癌（从I期到IV期疾病）。在CT上，一些LUAD表现为从磨玻璃样混浊（GGO）发展为含有GGO和实性成分的部分实性结节，最后发展为实性结节。
研究表明放射学表现与病理分期之间存在关联：大多数AIS/MIA病变倾向于表现为纯粹的GGO，而CT图像上实体成分的存在与组织学侵袭性增加相关。
侵袭前阶段的LUAD，如AIS和MIA，以及以纯GGO形式存在的LUAD，在完全手术切除后的生存率接近100%，由于其生长缓慢和预后良好，因此将GGO样LUAD定性为惰性亚型。
尽管如此，随着侵袭性腺癌从I期发展到II期、III期和IV期，以及从纯GGO发展到实性结节，其5年生存率急剧下降。利用新一代测序技术，研究了LUAD中主要癌基因和抑癌基因的突变频率。然而，大多数研究都集中在侵袭性LUAD上，对LUAD进展过程中发生的关键分子变化的研究有限。
因此，揭示LUAD进展过程中基因组和转录组谱的动态变化至关重要，并为外科干预的最佳治疗窗口提供证据，在避免过度治疗的同时提供明确的治疗。
2011年8月至2019年3月在复旦大学附属肿瘤医院胸外科接受手术的954例患者的1008个肿瘤回顾性纳入本研究（图源自Cell Research ）
转移是肿瘤进展的一个关键方面，也是肺癌相关死亡的主要原因。研究表明，含有某些驱动突变的肿瘤亚克隆具有更大的转移潜力，并且转移性器官性与特定的遗传变化有关。了解LUAD的遗传谱如何影响转移扩散模式对于改进治疗、预测疾病结局和规划随访策略至关重要，这促使研究LUAD中复杂的部位特异性转移情况。
该研究对954例LUAD患者的1008个LUAD样本进行了全基因组测序（WGS）和RNA测序（RNA-seq），包括所有病理和放射学特征，以及匹配的邻近正常肺组织，并进行了完整的随访数据。目标是提供与LUAD进展相关的动态变化的基因组和转录组谱的广泛探索，从惰性的侵袭前疾病到侵袭期，最后到具有局部区域和远处转移的晚期疾病。
通过这项全面的研究，该研究的目标是更好地定义治疗窗口，为疾病预防策略提供信息，并确定药物开发的潜在靶点。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41422-025-01200-w
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